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LESCOL® XL: Package Insert y Información de la etiqueta Lescol (fluvastatina sódica), es un agente reductor de colesterol soluble en agua que actúa a través de la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA). La fluvastatina sódica es R, S - (E) - (+) - 7-3- (4-fluorofenil) -1- (1-metiletil) -1H-indol-2-il-3,5-dihidroxi-6-heptenoico ácido, sal monosódica. La fórmula empírica de fluvastatina sódica es C 24 H 25 FNO 4 Na, su peso molecular es 433,46, y su fórmula estructural es: Esta entidad molecular es el primer inhibidor de la reductasa de HMG-CoA enteramente sintético, y es en parte estructuralmente distintos de los derivados de hongos de esta clase terapéutica. La fluvastatina sódica es un blanco a amarillo pálido en polvo, higroscópico soluble en agua, etanol y metanol. Lescol se suministra en forma de cápsulas que contienen fluvastatina sódica, equivalentes a 20 mg o 40 mg de fluvastatina, para la administración oral. Lescol XL (fluvastatina sódica) se suministra en forma de comprimidos de liberación prolongada que contienen fluvastatina sódica, equivalente a 80 mg de fluvastatina, para la administración oral. Ingrediente activo: Ingredientes Inactivos fluvastatina de sodio en cápsulas: gelatina, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado (maíz), óxido de hierro rojo, lauril sulfato sódico, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y otros ingredientes. Las cápsulas también pueden incluir: alcohol de bencilo, óxido de hierro negro, butilparabeno, carboximetilcelulosa de sodio, edetato de calcio disódico, metilparabeno, propilparabeno, dióxido de silicio y el propionato de sodio. Ingredientes inactivos en las tabletas de liberación prolongada: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, bicarbonato de potasio, povidona, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio y polietilenglicol 8000. Farmacología clínica Una variedad de estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), triglicéridos (TG) y la apolipoproteína B (un complejo de transporte de membrana para LDL-C) promueven la aterosclerosis humana. Del mismo modo, la disminución de los niveles de HDL-colesterol (HDL-C) y su complejo de transporte, la apolipoproteína A, se asocian con el desarrollo de la aterosclerosis. Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían en relación directa con el nivel de C-total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. Como LDL, lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecida en colesterol, incluyendo VLDL, IDL y restos, también pueden promover la aterosclerosis. triglicéridos plasmáticos elevados se encuentran frecuentemente en una tríada con bajos niveles de HDL-C y pequeñas partículas de LDL, así como en asociación con no lípidos factores de riesgo metabólicos de la enfermedad cardíaca coronaria. Como tal plasma, el total de TG consistentemente no ha demostrado ser un factor de riesgo independiente para las enfermedades del corazón. Además, el efecto independiente de elevar HDL o la reducción de TG en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no se ha determinado. En pacientes con hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, el tratamiento con Lescol (fluvastatina sódica) o Lescol XL (fluvastatina sódica) redujo C-total, C-LDL, apolipoproteína B y triglicéridos mientras que produce un aumento en el HDL-C. Los aumentos en el HDL-C son mayores en pacientes con bajos niveles de HDL-C (35 mg / dl). Ni agente tenía un efecto consistente en cualquiera de Lp (a) o el fibrinógeno. El efecto de Lescol o Lescol XL cambios inducidos en los niveles de lipoproteínas, incluyendo la reducción de colesterol en suero, en la mortalidad cardiovascular no se ha determinado. Mecanismo de acción Lescol es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA, que es responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato, un precursor de esteroles, incluyendo el colesterol. La inhibición de la biosíntesis de colesterol reduce el colesterol en células hepáticas, que estimula la síntesis de receptores de LDL y por lo tanto aumenta la captación de partículas de LDL. El resultado final de estos procesos bioquímicos es una reducción de la concentración de colesterol en plasma. Farmacocinética / Metabolismo Absorción Oral La fluvastatina se absorbe rápida y completamente tras la administración oral de la cápsula, con concentraciones máximas están a menos de 1 hora. Después de la administración de una dosis de 10 mg, la biodisponibilidad absoluta es del 24 (intervalo 9-50). La administración con alimentos reduce la velocidad pero no el grado de absorción. En el estado estacionario, la administración de fluvastatina con los resultados de comida de la noche en una disminución de dos veces en la C max y aumento de más del doble en la tmax en comparación con la administración de 4 horas después de la comida de la noche. No se observaron diferencias significativas en el grado de absorción o en los efectos reductores de lípidos entre las dos administraciones. Después de dosis únicas o múltiples por encima de 20 mg, exposiciones fluvastatina saturable metabolismo de primer paso que resulta en mayores de lo esperado concentraciones fluvastatina plasma. Fluvastatina tiene dos enantiómeros ópticos, un 3R activo, 5S y 3S un inactivos, de forma 5R. Los estudios in vivo demostraron que la unión de la forma activa hepática estéreo-selectiva se produce durante el primer paso que resulta en una diferencia en los niveles de pico de los dos enantiómeros, con el activo a inactivo relación de concentración pico ser aproximadamente 0,7. La relación aproximada de la activo a inactivo aproxima a la unidad después del pico se ve y, posteriormente, los dos enantiómeros disminuye con la misma vida media. Después de una administración intravenosa, sin pasar por el primer paso, el metabolismo, las proporciones de los enantiómeros en plasma fueron similares a lo largo de los perfiles de concentración-tiempo. La fluvastatina se administra como Lescol XL tabletas de 80 mg alcanza la concentración máxima en aproximadamente 3 horas bajo condiciones de ayuno, después de una comida baja en grasa, o 2,5 horas después de una comida baja en grasa. La biodisponibilidad relativa media del comprimido es de aproximadamente XL 29 (rango: 9-66) en comparación con la de la cápsula de liberación inmediata Lescol administrado bajo condiciones de ayuno. La administración de una comida rica en grasas retrasa la absorción (T. Max 6H) y el aumento de la biodisponibilidad del comprimido XL en aproximadamente 50. Una vez Lescol XL comienza a ser absorbida, las concentraciones de fluvastatina aumentan rápidamente. La concentración máxima observada después de una comida alta en grasa es mucho menor que la concentración máxima después de una sola dosis o dosis dos veces al día de la 40 mg Lescol cápsula. En general, la variabilidad en la farmacocinética de Lescol XL es grande (42 a 64 CV de Cmax y AUC), y especialmente después de una comida rica en grasas (63-89 de Cmax y AUC). variabilidad intraindividual en la farmacocinética de Lescol XL en condiciones de ayuno (alrededor de 25 para la Cmax y AUC) tiende a ser mucho menor en comparación con la variabilidad global. Múltiples picos de las concentraciones plasmáticas de fluvastatina se han observado después de la administración Lescol XL. Fluvastatina es 98 une a las proteínas plasmáticas. El volumen medio de distribución (Vd ss) se estima en 0,35 L / kg. El fármaco original se dirige al hígado y los metabolitos activos están presentes de forma sistémica. A concentraciones terapéuticas, la proteína de unión de fluvastatina no es afectado por la warfarina, el ácido salicílico y gliburida. La fluvastatina se metaboliza en el hígado, principalmente a través de la hidroxilación del anillo de indol a las 5 y 6 posiciones. N-desalquilación y beta-oxidación de la cadena lateral también se produce. Los metabolitos hidroxi tienen alguna actividad farmacológica, pero no circulan en la sangre. Ambos enantiómeros de fluvastatina se metabolizan de una manera similar. Los estudios in vitro demostraron que la fluvastatina sufre un metabolismo oxidativo, predominantemente a través 2C9 sistemas de isoenzimas (75). Otras isoenzimas que contribuyen al metabolismo de fluvastatina son 2C8 (20). (Ver Precauciones: Interacciones de Drogas Sección). Fluvastatina es principalmente (aproximadamente 90) eliminado en las heces como metabolitos, con menos del 2 presente como fármaco inalterado. recuperación urinaria es aproximadamente 5. Después de una dosis radiomarcada de fluvastatina, el pase fue de 0,8 L / h / kg. Después de varias dosis orales de compuesto radiomarcado, no hubo acumulación de fluvastatina sin embargo, hubo una acumulación 2.3- pliegue de la radiactividad total. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario no muestran ninguna evidencia de acumulación de fluvastatina después de la administración de cápsulas de liberación inmediata de hasta 80 mg al día, como lo demuestra una de beta-eliminación vida media de menos de 3 horas. Sin embargo, en condiciones de velocidad máxima de absorción (es decir, en ayunas) la exposición sistémica a la fluvastatina se aumenta desde 33 hasta 53 en comparación con una dosis única de 20 mg o 40 mg de la cápsula de liberación inmediata. Después de la administración una vez al día de la 80 mg tableta Lescol XL durante 7 días, se incrementa la exposición sistémica a la fluvastatina (20 a 30) en comparación con una sola dosis de la 80 mg tableta Lescol XL. La vida media terminal de Lescol XL fue de aproximadamente 9 horas como resultado de la formulación de liberación lenta. De dosis única y de estado estable parámetros farmacocinéticos en 33 sujetos con hipercolesterolemia para las cápsulas y en 35 sujetos sanos para las tabletas de liberación prolongada se resumen a continuación: Tabla 1 sola dosis y Steady State-farmacocinéticas Los parámetros Poblaciones especiales Insuficiencia renal: no significativo (6) la excreción renal de fluvastatina se produce en los seres humanos. La fluvastatina está sujeta a saturable metabolismo de primer paso / el secuestro por el hígado y se elimina principalmente por vía biliar. Por lo tanto, existe la posibilidad de la acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando fluvastatina sódica se administra a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o la ingestión abundante de alcohol (ver Advertencias). Fluvastatina AUC y la C max y valores aumentaron alrededor de 2,5 veces en los pacientes de insuficiencia hepática. Este resultado se atribuyó a la disminución del metabolismo presistémico debido a la disfunción hepática. Las relaciones enantioméricas de los dos isómeros de fluvastatina en pacientes insuficiencia hepática fueron comparables a los observados en sujetos sanos. Los niveles plasmáticos de fluvastatina no se ven afectados por la edad. Las mujeres tienden a tener concentraciones de fluvastatina ligeramente más altos (pero estadísticamente insignificantes) que los hombres por la cápsula de liberación inmediata. Esto es más probable debido a las diferencias de peso corporal, como el ajuste para el peso corporal disminuye la magnitud de las diferencias observadas. Lescol XL, hay 67 y 77 aumentos en la disponibilidad sistémica de las mujeres sobre los hombres en condiciones de ayuno comida rica en grasas y alta. Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica no están disponibles. ESTUDIOS CLÍNICOS Hipercolesterolemia (familiar heterocigótica y no familiar) Dislipidemia y mezclado en 12 estudios controlados con placebo en pacientes con diabetes tipo IIa o hiperlipoproteinemia IIb, Lescol (fluvastatina sódica) solo se administró a 1621 pacientes en regímenes de dosis diarias de 20 mg, 40 mg, y 80 mg (40 mg dos veces al día) durante al menos 6 semanas de duración. Después de 24 semanas de tratamiento, las dosis diarias de 20 mg, 40 mg y 80 mg (40 mg dos veces al día), produjo reducciones medias de LDL-C de 22 (n747), 25 (n748) y 36 (N257), respectivamente. Lescol tratamiento produjo una reducción dosis-apo B y en los triglicéridos y el aumento de HDL-C. La mediana (25º. Percentil 75) por ciento de cambios desde el inicio en el HDL-C después de 12 semanas de tratamiento con Lescol en dosis diarias de 20 mg, 40 mg y 80 mg (40 mg dos veces al día) eran 2 (-4,10 ), 5 (-2,12), y 4 (-3,12), respectivamente. En un subgrupo de pacientes con dislipidemia mixta primaria, definida como niveles de TG basales de 200 mg / dl, el tratamiento con Lescol también produjo una disminución significativa en el C-total, C-LDL, TG y Apo B y aumentos variables en el HDL-C. La mediana (. 25 º percentil 75) por ciento de cambios desde el inicio en el HDL-C después de 12 semanas de tratamiento con Lescol a dosis diarias de 20 mg, 40 mg y 80 mg (40 mg dos veces al día) en esta población fueron 4 (- 2,12), 8 (1,15), y 4 (-3,13), respectivamente. En un estudio abierto de titulación gratuita a largo plazo, después de 96 semanas de LDL-C disminuye de 25 (20 mg, n68), 31 (40 mg, N298) y 34 (80 mg, N209) fueron vistos. (A) No se observó un efecto consistente sobre Lp. Lescol XL (fluvastatina sódica) Comprimidos de Liberación Prolongada se han estudiado en cinco estudios controlados de pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIa o IIb. Lescol XL se administró a más de 900 pacientes en los ensayos de 4 a 26 semanas de duración. En los tres más grandes de estos estudios, Lescol XL administra en una sola dosis diaria de 80 mg redujo significativamente el C-Total, LDL-C, TG y Apo B. La respuesta terapéutica está bien establecido dentro de dos semanas, y se consigue una respuesta máxima dentro de cuatro semanas. Después de cuatro semanas de tratamiento, la disminución media en el LDL-C fue de 38 y en la semana 24 del punto final disminución media de LDL-C fue también se observaron 35. Los aumentos significativos en el HDL-C. La mediana (25 º y 75 º percentil) por ciento cambios desde el inicio en el HDL-C para Lescol XL eran 7 (0,15) después de 24 semanas de tratamiento. Tabla 2 La mediana Porcentaje de cambio en los parámetros lipídicos desde el inicio hasta la semana 24 estudios controlados con placebo de extremos Todos (Lescol) y ensayos controlados activos (Lescol XL) 1 Datos para Lescol de 12 placebo - ensayos controlados con 2 Datos para Lescol XL 80 mg comprimidos de tres 24 - ensayos controlados semanas en pacientes con dislipidemia mixta primaria (Fredrickson Tipo IIb) según la definición de la línea de base los niveles de triglicéridos en plasma de 400 mg / dl fueron excluidos. Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos fluvastatina sódica fue estudiado en dos estudios abiertos, no controlados, ajuste de la dosis que incluyeron pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. El primer estudio incluyó a 29 niños prepúberes, 9-12 años de edad, que tenían un nivel de LDL-C de 130 mg / dl. Se realizaron análisis de punto final en la semana 114. En el primer estudio, Lescol 20 mg a 80 mg dosis diarias disminución de los niveles plasmáticos de C-total y LDL-C por 21 y 27, respectivamente. La media alcanzada LDL-C fue de 161 mg / dl (rango: 74 a 336 mg / dl). En el segundo estudio, Lescol 20 mg a 80 mg dosis diarias disminución de los niveles plasmáticos de C-total y LDL-C por 22 y 28, respectivamente. La media alcanzada LDL-C fue de 159 mg / dl (rango: 90 a 295 mg / dl). La mayoría de los pacientes en los dos estudios (83 en el primer estudio y 89 en el segundo estudio) fueron titulados hasta la dosis máxima diaria de 80 mg. Al final del estudio, 26 a 30 de los pacientes en ambos estudios alcanzó una meta específica de LDL-C de 130 mg / dl. La eficacia a largo plazo de la terapia Lescol o Lescol XL en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta no se ha establecido. Reducción del Riesgo de recurrente eventos cardíacos en la intervención Lescol Prevention Study, el efecto de Lescol 40 mg administrados dos veces al día en el riesgo de eventos cardíacos recurrentes (tiempo hasta la primera aparición de la muerte cardiaca, infarto de miocardio no fatal o revascularización) se evaluó en 1677 pacientes con enfermedad coronaria que se habían sometido a un procedimiento de intervención coronaria percutánea (ICP) (tiempo medio de PCI a randomization3 días). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con la dieta de asesoramiento / estilo de vida y, o bien Lescol 40 mg (N844) o placebo (N833) dos veces al día durante una media de 3,9 años. La población de estudio fue de 84 varones, 98 de raza caucásica, con 37 de 65 años de edad. En los pacientes de referencia tenía colesterol total entre 100 y 367 mg / dl (media de 201 mg / dL), LDL-C entre 42 y 243 mg / dl (media de 132 mg / dl), triglicéridos entre 15 y 270 mg / dl (media 70 mg / dL) y HDL-C entre 8 y 174 mg / dl (media 39 mg / dL). Lescol redujo significativamente el riesgo de eventos cardíacos recurrentes (Figura 1) por 22 (p0.013, 181 pacientes en el grupo Lescol vs. 222 pacientes en el grupo placebo). Los procedimientos de revascularización constituían la mayoría de los eventos cardíacos recurrentes iniciales (143 procedimientos de revascularización en el grupo Lescol y 171 en el grupo de placebo). Se observaron tendencias consistentes en la reducción del riesgo en pacientes de 65 años de edad. Figura 1. criterio de valoración primario recurrente eventos cardíacos (muerte cardiaca, infarto no fatal o procedimiento de revascularización) (población ITT) datos de los resultados de la intervención Lescol Prevention Study se muestran en la Figura 2. Después de la exclusión de procedimientos de revascularización (CABG y repetir PCI) que tiene lugar dentro de la primeros 6 meses del procedimiento inicial que implican el lugar originalmente instrumental, el tratamiento con Lescol se asoció con una reducción del 32 (p0.002) en el riesgo de procedimientos de revascularización tardía (CABG o PCI que se producen en el sitio original de 6 meses después del procedimiento inicial, o en otro sitio). Figura 2. Lescol Prevención e Intervención Estudio primario y criterios de valoración secundarios en el estudio de la aterosclerosis coronaria y la lipoproteína (ACV), el efecto de la terapia de la aterosclerosis coronaria Lescol se evaluó mediante angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en pacientes con enfermedad arterial coronaria y la hipercolesterolemia leve a moderada (línea de base de LDL-C rango 115-190 mg / dl). En este estudio doble ciego, aleatorizado controlado con placebo, 429 pacientes fueron tratados con medidas convencionales (Paso 1 dieta AHA) y, o bien Lescol 40 mg / día o placebo. Con el fin de proporcionar tratamiento a los pacientes que recibían placebo con niveles de C-LDL de 160 mg / dL. Estos niveles basales estaban presentes en el 25 de la población de estudio. angiografía coronaria cuantitativa se evaluaron al inicio y 2,5 años en 340 (79) pacientes evaluables angiográficos. Lescol se redujo significativamente la progresión de la aterosclerosis coronaria. En comparación con el placebo, Lescol se redujo significativamente la progresión de las lesiones medido por el mismo paciente el cambio por la lesión en el diámetro mínimo de lumen (MLD), la variable principal (ver Figura 3), porcentaje de estenosis del diámetro (Figura 4), y la formación de nuevas lesiones (13 de todos los pacientes fluvastatina frente 22 de todos los pacientes de placebo). Además, se encontró una diferencia significativa a favor de Lescol entre todos fluvastatina y todos los pacientes de placebo en la distribución entre las tres categorías de progresión definido, regresión definido, y se mezcla o ningún cambio. beneficiosos resultados angiográficos (cambio en MLD) eran independientes de los pacientes de género y consistente a través de una gama de niveles de colesterol LDL inicial. DrugInserts. com proporciona prospecto y la etiqueta de información fiable sobre los medicamentos comercializados expuestos por los fabricantes para la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos. Información sobre el paquete no se revisa o actualiza por separado por DrugInserts. com. Cada entrada etiqueta del envase individual contiene un identificador único que se puede utilizar para asegurar más detalles directamente de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y / o en la FDA. 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